当时群臣纷纷上书请神宗早立皇储，以定国本，神宗皆不听。王锡爵上疏建议神宗“勤御朝讲，日亲大臣，经常披阅章疏而早定根本”，神宗“温旨报闻”。万历十八年（1590）元日，神宗驾御毓德宫，召内阁辅臣进见。神宗牵着皇长子的手，用以说明他们父子二人关系很融洽，没有废长立幼的意思，大臣们连忙跪拜。神宗于是手谕各大臣：“伦序已定，朕何敢私？特以皇长子羸弱，待十年后，大典并行。”

　　万历十九年（1591年）夏，以母亲患病，王锡爵请假探视，滞留不归。万历二十一年（1593年），申时行许国王家屏相继离开内阁，宰辅乏人，神宗遂又召王锡爵回朝，拜为首辅。此前神宗曾答应于二十一年春举行册立大典。朝臣们都在拭目以待。王锡爵密请皇上早做打算，神宗想出新的拖延理由，将三位皇子并封为王，数年后，如果皇后仍未生育，再行册立。王锡爵顺从地奉诏拟旨，提出了“三王并封”之说。即将长子常洛、三子常洵、五子常诰同时封为藩王，虚太子位以待。此说一出，举朝哗然。大臣们把矛头直指王锡爵，群臣弹劾之章如雪片般飞至，造成内阁与部臣间的矛盾日益激化。一次，王锡爵对顾宪成抱怨：“当今所最怪者，庙堂之是非，天下必欲反之。”顾宪成立即反唇相讥道：“吾见天下之是非，庙堂必欲反之耳！”后迫于公论，神宗不得不取消“三王并封”。

　　万历二十一年（1593年）秋，皇太后生辰，神宗接受群臣朝贺后，独召王锡爵于暖阁，王锡爵再次力请早定国本。神宗说：“中宫有出，奈何？”锡爵言道：“此说在十年前犹可，今元子已十三，尚何待？况自古至今，岂有子弟十三岁犹不读书者。”神宗听了很感动。万历二十二年（1594）神宗终于下诏，请皇长子出阁读书。礼节依太子出阁的旧制，举朝上下一片欣慰。

　　王锡爵在任首辅期间，曾奏准停止江南织造和江西陶器，减云南贡金，出内库钱粮赈济河南饥民，神宗全都照准。但在考察在京官

　　员时，考功郎中赵南星因秉公罢黜了一些不合格的官员，这其中有大学士赵志皋的弟弟，也有王锡爵的旧属，于是内阁与部臣的关系再起冲突，结果神宗下旨将赵南星先是降三级，调外任用，后竟革职为民。连一大批为他上章呼冤的大臣也都受到贬谪。朝臣们自然把这些都算在首辅王锡爵的身上，认为是他一手操纵的，因此对他十分愤恨。王锡爵多次上书申辩无效，遂连上八疏辞去了相职，回乡养老。七年后，皇太子册立东宫，神宗特遣官赐敕存问，言：“册立朕志久定，但因激阻，故从延缓。知卿忠言至计，尚郁于怀，今已册立、冠婚并举，念卿家居，系心良切，特谕知之。”

　　万历三十五年（1607年），廷推内阁大臣时，神宗虽然任用了于慎行、叶向高李廷机，但仍惦念王锡爵，特加少保衔，遣官召他赴任。王锡爵三次婉辞不就，神宗坚持任用。当时言官们的势力很强，每日奏章不断，王锡爵遂进密帖给神宗，让神宗“于章奏一概留中，特鄙夷之如禽鸟之音。”言官们听说后，引起公愤。纷纷上章弹劾，将此前旧账又都搬出。王锡爵本不准备就职，于是更加决心杜门养老。神宗虽然越加眷顾，王锡爵就是执意不出。三年后，病逝于家，享年77岁。朝廷赠他太保衔，赐谥号文肃。

　　王锡爵仕途三十余载，入阁多年，还担任过首辅。王锡爵一生勤于政务，他的主要成就也就反应在政治上。申时行曾评价王锡爵的勤政之举，认为王锡爵在担任不到两年的首辅中处理的政务比他这个前任首辅在近十年内处理的事务还要多出数倍，感叹王锡爵的敬业。

　　王锡爵的大的政治成就，主要体现：一、力主对倭一战，保证大明外部环境的安全。二、防治灾害，救护民众。三、对皇帝贻政和朝臣结党互攻，政令不通的担心，并为之改革。

　　万历二十年（1592年，壬辰）五月，日本关白（相当于中国的宰相）丰臣秀吉遣倭兵十数万攻朝鲜，陷王京（即汉城，今首尔），朝鲜国王李昖奔至鸭绿江中朝边境，向中国求援。当时，王锡爵尚在太仓家中，故万历帝连召催促王锡爵速速入京，筹画军国大事。