隆庆四年（1570年），王锡爵转任北京国子监司业，不久升为右春坊右中允。

　　隆庆五年（1571年），王锡爵充当会试同考官。首辅高拱指使吏科都给事中以朝班不振，上疏要迁出午门内的史馆，王锡爵据理力争，由此得罪了高拱。接着高拱拟用王锡爵主武会试，被王锡爵所拒。再接着太子出阁读书，众人欲推王锡爵为东宫讲官，高拱想用自己门生为讲官，更是对王锡爵怀恨在心。于是王锡爵以右谕德被贬到南京翰林院掌翰林事。

　　隆庆六年（1572年），六月，穆宗驾崩，万历登极。王锡爵被召回坊局充当穆宗实录副总裁。恩封其父为奉直大夫右春坊右谕德，其母为太宜人，其妻为宜人。

　　万历元年（1573年），正月，王锡爵掌右春坊事。八月，王锡爵主试顺天乡试，选拔了不少贤材，对文章上佳的违式落卷的考生亲自勉励。

　　万历二年（1574年），三月，王锡爵被任命为会试同考官。七月，穆宗实录成，王锡爵升为侍讲学士，加四品服色。八月，王锡爵升为国子监祭酒。这一年，王锡爵次女王桂十七岁，订婚于浙江人参议徐廷裸之子徐景韶，徐景韶死，女王桂未嫁守节。

　　万历三年（1575年），王锡爵在国子监欲推行国初积分法，让那些贵胄子弟凡是十六岁至三十岁的都必须到国子监坐监学习礼和射，对那些贫寒子弟，王锡爵用自己的俸禄支助。

　　万历四年（1576年），王锡爵升为詹事府少詹事。王锡爵充任世宗实录副总裁官，皇帝下旨限一月内成书。书如期纂成，王锡爵升为詹事府詹事兼侍读学士。

　　万历五年（1577年）户部侍郎李幼孜为了讨好张居正，提出“夺情”之议（即可以在职居丧不守孝），与封建思想不符遭到众臣反对，神宗却对翰林编修吴中行等夺职并廷杖，王锡爵求情皇帝与张居正均无效，并送礼为他们充军饯行。

　　万历六年（1578年）张居正回乡安葬父亲，不少官员联名请张居正回朝，锡爵拒绝签名，却申请回家探亲，直到父亲病亡。

　　万历十一年（1583年），王锡爵在家守孝。三月，张居正被夺官。往事成空。

　　万历十二年（1584），张居正被籍家，人们纷纷落井下石。神宗召回了一大批当初反对张居正的人。当时很多朝臣都以诋毁张居正为自己捞取名利，而王锡爵却上书当权者，指出：张居正为相时干了很多有益的事，是有政绩的，不应该全盘否定。认为“江陵相业亦可观，宜少护以存国体。”十二月，服阕，王锡爵以礼部尚书衔兼文渊阁大学士入内阁，一上任便奏请神宗：疏远谄媚之臣，禁止钻营求官，戒除虚浮，节约开支，广开言路。这些建议均被采纳，并受到神宗的褒奖。

　　万历十三年，二月五日，葬父。原定四月十六日启程上京，因其弟王鼎爵生病，推迟到四月二十八日。王世贞作诗相送。大旱，天子步行求雨，王锡爵提出自己的政策。李植、江东之与大臣申时行、杨巍等人相谋划，认为王锡爵在朝廷内外颇负时望，而且过去与张居正不合，所以力推王锡爵加入内阁。待王锡爵入阁后，与申时行十分投机，反而出疏竭力排挤李植等人，李植等遂去。当时申时行为首辅，许国次之，王锡爵位在第三，三人同为南方人，而且王锡爵与申时行又是同科，同郡，然而申时行生性柔和，而王锡爵性刚负气。九月十二日，赐罗衣两件。二十七日，称病请假。二十九日，赐羊一品，甜酱瓜茄一坛，白米二石，酒十瓶。十月十日，以生病求退，不许。十四日，派太医院院判朱儒等五员来诊病。十一月十五日，收到其弟原河南提学副使王鼎爵于闰九月二十五日病故消息，上书求退侍奉老母。

　　万历十五年，正月二十五日，万历皇帝驳回王锡爵辞呈。大明会典成书，王锡爵官晋一品。封太子太保，王锡爵上书请辞，改封太子少保。

　　万历十六年，江南大荒，请旨免江南部分税粮。免四分，改折六分。六月八日，万历皇帝王锡爵二品俸三年考满，赐原封钞两千贯，羊一只，酒十瓶。吏部奉旨，以考劳绩茂，加太子太保，余官如故，荫一子入监读书，照新衔给浩命。王锡爵上疏请辞，不许。八月，王锡爵子王衡参加顺天府乡试，名列第一。言官弹劾御史马象乾，皇帝知道马象乾与张居正关系紧密，下旨把他送到镇抚司。王锡爵与众官具陈上救，得免。巨铛张鲸挟东厂横行，王锡爵和申时行决定除去他。十二月十二日，给事中李沂弹劾张鲸，万历皇帝下旨杖李沂六十，革职。王锡爵上疏反对所大臣交给镇抚司。这年冬有人提议开矿，王锡爵与申时行上疏反对。